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             在固體制劑的生產工藝中,一步制粒和流化床干燥設備是經常被選用的設備,流化床干燥設備也從臥式振動流化床干燥機發展到多用途的一步制粒機,隨著材料加工、智能化控制等新興技術的運用,流化床干燥設備在傳統國產設備領域也面臨著新的機遇與挑戰。 作為制藥企業用戶,在新建項目或車間改造時,首先考慮(consider)的是根據生產工藝與產能需要,確定設備的選型和配置要求,對設備的重要組成部分、可選項、必需配置作出要求和說明,這有利于用戶以最小的投資獲得性價比最大的設備。流化床干燥設備的URS(客戶需求)已成為選擇供應商使用的技術文件,設備供應商需要滿足文件中提出的配置信息和條件,同時URS也對設備制造商提出了技術改進的要求。 目前,國內GMP對設備的DQ要求非常松懈,而設備需求是DQ的一部分,我們所了解的預確認僅僅是對設備選型、材質、產能作大致的描述,沒有設備的詳細配置要求,這也是導致國產設備包括流化床干燥設備制造、控制系統、加工精度遲遲不能進步的一個主要原因。作為流化床干燥設備的用戶,我們在進行國產設備與進口設備比較的時候,也欣喜地發現國內一些設備制造商已開始嘗試從詳細的設備客戶需求開始,逐步接受美國FDA、歐盟、WHO所要求的URS模式,根據不同的產品,量身定做設備,這也是中國藥機發展的必由之路。 濕法制粒的生產工藝采用高速旋轉濕法制粒機與流化床干燥設備組合成(解釋:由幾個部分合并成一個整體)制粒聯動線,目前在國內許多制藥企業已經得到廣泛運用。根據國內設備選用的原則:節能與環保。我們在設備選型時必須對設備提出一系列要求,包括與供應商進行技術可行性探討。在此,我們以美國FDA要求的流化床URS條款標準為參照來探討幾個話題。 1.流化床干燥設備的節能 流化床干燥的基本原理就是通過加熱的空氣將濕顆粒吹至沸騰呈對流狀態,熱空氣將蒸發的水分或有機溶媒帶走,實現對濕顆粒的干燥,這就涉及(指關聯到,牽涉到)到空氣的處理問題。 目前國內許多制造商對空氣處理單元的配置為:初效過濾器—電加熱(或蒸汽加熱)—風機—中效過濾器—流化床干燥機,就這樣簡單。干燥機按操作壓力,干燥機分為常壓干燥機和真空干燥機兩類,在真空下操作可降低空間的濕分蒸汽分壓而加速干燥過程,且可降低濕分沸點和物料干燥溫度,蒸汽不易外泄,所以,真空干燥機適用于干燥熱敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及濕分蒸汽需要回收的場合。顯然,這與用戶的需求有極大的關系,用戶提出的要求低,則制造商的配置也低,這里我們僅以GEA的制粒聯動線中的流化床為例,來談談配置與節能的關系。
       
             空氣處理單元的配置和參數要求:
           (1)進風溫濕度可調節至工藝要求的參數范圍,t為80℃、RH為20%;
           (2)冷凍水降溫除濕,盤管采用銅(化學式Cu)管、鋁肋片式,冷凍水采用工藝冷凍水系統的冷凍水,溫度7~12℃;
           (3)加熱器熱源為工業蒸汽,應注明壓力、溫度耗量要求;
           (4)過濾器采用(G4+F8+H13)三級過濾,H13需進行PAO檢漏測試、驗證,說明檢測、更換的時間;
           (5)箱體(BOX)要求:中高效后內壁為不銹鋼板,中高效前為鍍鋅鋼板,壁板具有保溫防冷卻功能;
           (6)冷水、蒸汽的進出采用PLC電動閥或氣動閥門根據設定的溫濕度自動控制;
           (7)G4、F8、H13有壓差顯示裝置,并在PLC具有壓差報警功能(壓差不在PLC上顯示);
           (8)過濾器更換拆卸方便;
           (9)配置表冷器排水存水彎,積水盤材質為304不銹鋼,無漏水,排水順暢,集水盤無積水;
          (10)出風口配置電動調節閥門,開度可通過PLC控制。干燥機又稱間接式干燥機,它利用傳導方式由熱源通過金屬間壁向濕物料傳遞熱量,生成的濕分蒸汽可用減壓抽吸、通入少量吹掃氣或在單獨設置的低溫冷凝器表面冷凝等方法移去。 這是我們對空氣處理單元(AHU)配置提出的要求,相信國內許多的制造商完全可以滿足這些要求,如果國產設備按照此要求進行制造,必定降低藥品生產的質量風險,再輔之詳細的驗證文件,就會進一步提高設備的技術含量。 在滿足GMP要求的同時,我們還應充分考慮到節能,這里的耗能涉及到化霜預熱功能段、冷水除濕、加熱段、流化床筒體內負壓保持。根據URS,如果不需要化霜預熱段,可以取消該功能段的設置,否則既增加了投資,又增加了進風阻力,增加了能耗。冷水除濕段與蒸汽加熱器采用PLC電磁閥(magnet valve )自動控制,設定出風溫濕度,常規的流化床干燥參數d為11g/m3、t為80℃,流化床的進風量與排風量的關系可以通過PLC對筒內負壓和自動調節進風閥和排風閥加以設定。根據FDA的要求,空調處理單元的三級過濾器非常關鍵,國產設備之所以存在較大的風險主要原因就在于過濾器問題,過濾器的選型很重要,必須明確說明過濾器的規格型號,G4、F8、H13必須符合國際通用標準,不能圖價格便宜隨便采用無紡棉制作,否則會存在較大的質量風險,當然標準的過濾器會增加空氣流動的阻力,但是我們的前提是首先要滿足質量要求。 流化床運行時,內部的顆粒運動的軌跡與空氣熱交換也有著密切的聯系,目前通常是底部的空氣吹上來,使顆粒呈對流狀,顆粒在空中停留的時間就是顆粒內水分蒸發的時間,GEA制造的流化床干燥設備底部采用魚鱗狀出風口,使得顆粒在筒內呈螺旋狀升高,有效地增加了流線的長度和與空氣熱交換的時間,充分利用了能源。
      2.流化床干燥設備的發展趨勢 流化床干燥設備從具體結構組成來看,可以分為筒體部分、AHU部分、電氣控制部分。干燥機按操作壓力,干燥機分為常壓干燥機和真空干燥機兩類,在真空下操作可降低空間的濕分蒸汽分壓而加速干燥過程,且可降低濕分沸點和物料干燥溫度,蒸汽不易外泄,所以,真空干燥機適用于干燥熱敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及濕分蒸汽需要回收的場合。目前,國內大多數制造商基本上都可以進行全部的生產組裝,從技術角度上來講是廣而不精,不銹鋼加工也能生產,空氣處理單元也能組裝,電氣控制兩個電工就能解決問題,工作效率(efficiency)高,裝配速度快,成本低,大多仿制別人的設備,形似而神不似,這是目前國內許多制造商的現狀,缺少新產品研發投入。 許多國外先進的設備供應商的做法值得我們學習,他們將設備分成幾個部分,進行分工合作,流化床干燥設備不銹鋼制作就單純加工筒體兼組裝,AHU由專業的空調廠商供應,電氣自控由專業的人員來做,相互之間做好技術協調工作,做到專而精,設備的技術檔次就會提高,這需要我們有良好的協作精神和認真的工作態度,在提高產品質量的同時,設備附加值也會有明顯的提高。 作為制藥企業用戶,我們會根據GMP要求對流化床每個具體的部件提出詳盡的要求,確保將產品質量風險降到最低,GMP追求工藝生產過程的重復(repeat)性和可追溯(trace back)性,這就更加要求我們對生產設備的每一步調節、參數設定的具體化與明確化,要求流化床干燥設備各部分的制造標準化,嚴格執行設計方案、DQ、DS。供應商制造一套先進的流化床干燥設備,與客戶進行長期的技術探討非常重要,客戶提出的需求越高,生產出的設備就越先進。目前,國內許多的制藥企業已經逐步向FDA要求靠攏,購置設備時要求設備供應商提供一系列的文件資料,而這恰恰是國內供應商的軟肋。
       
             以流化床干燥設備為例,需要提供:
          (1)機械設計部分:工藝流程設計,安裝設計,記號清單,組成清單,備品備件清單。
          (2)電氣設計:軟件,配電圖表,SDS,功能圖表,功能說明,配電柜清單。
          (3)設備文件:操作手冊,維護和巡查列表,檢查記錄表,觸摸屏操作說明,客戶培訓。
          (4)技術資料文件與備件資料。
          (5)質量控制文件:校準證書,留樣,鈍化清洗,焊接氣體證書。
          (6)制造:焊工的培訓、指導和指令,拍片、鈍化清洗的培訓。
          (7)質量管理:焊接質量記錄、留樣,焊縫編號圖,焊接軌道輸出,CD光盤。
          (8)驗證文件:質量和項目計劃,FAT方案,單元測試檢查,SAT文件。 針對以上的軟件要求,各個制造商的理解可能不一致,但站在用戶的角度來說,能夠提供這些全面的資料,正是制藥企業GMP所需要的。 
       
             流化床干燥設備生產工藝的重復性和可追溯性對PLC控制系統、機械執行機構提出了一定的需求。舉例如下:       (1)設計安裝在帶鎖的不銹鋼箱子里面。 
           (2)用西門子品牌PLC(S7—300)來控制制粒、干燥過程。
           (3)具有自動和手動進行制粒、干燥、出料等功能。
           (4)能夠控制和操作以下內容: 進風、排風量,控制筒內壓力;控制(control)進風溫度、濕度;控制進水、蒸汽閥門;控制出料;制粒時控制蠕動(wriggle)泵的運行;控制進料量;控制(control)在線清洗。干燥機19世紀中葉,洞道式干燥機的使用,標志著干燥機由間歇操作向連續操作方向的發展。
           (5)在進風、流化腔、排風配置(deploy)溫度(temperature)探頭,并在PLC顯示。
           (6)具有足夠的內存,能夠儲存50種生產工藝。
           (7)提供警報系統。干燥機開始使用的是間歇操作的固定床式干燥機。
           (8)具備以下幾個聯動控制: 過濾袋破損停機聯動;制粒漿液低溫蠕動泵停機聯動;干燥時進料閥與風機聯動;快關閥與風機聯動;壓縮空氣低壓報警聯動;在線清洗時低水壓報警聯動;AHU表冷器、加熱器出風溫度、濕度報警。
           (9)PLC可以不斷更新。
          (10)PLC具有現場打印參數(parameter)、數據保存、可進行數據、與數據PC連接功能。
          (11)PLC預留20%的內存,便于程序(procedure)升級。 這只是列舉的部分要求,不同的用戶具有不同的配置需求,但是要實現工藝參數的重復性,對PLC的基本要求是一致的。
             4.流化床干燥設備的在線清洗(WIP) 在流化床干燥設備的實際使用中,很多人會將流化床干燥設備的CIP與WIP的概念混淆。WIP是將流化床干燥設備可拆卸部分拆卸后對不可拆卸部分的自動清洗,而CIP是所有部件不用拆卸,完全意義上的全自動在位清洗,這兩者的參數均需進行清潔驗證。
       
             實際上許多用戶采用的是WIP清洗。通常作為口服固體制劑車間,包衣機、制粒線、清洗站等共用一套工藝熱水系統,這是一套獨立的水循環系統,其將熱水接到面板上,通過流化床干燥設備的PLC控制熱水電磁閥或氣動閥,設定清洗時間,WIP的前提是將過濾袋和其他可拆部件拆下來,根據需要使用初洗用水、純化水、洗滌劑等。
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